«Прогресс М-15М» относится к последней модернизированной серии грузовых транспортных кораблей. По сравнению с предшествующей серией кораблей – «Прогресс М», в новых ТГК введены изменения в компоновку, конструкцию, состав приборов и режимы работы бортовых систем. Основная цель изменений – увеличение количества топлива в общей массе доставляемых на МКС грузов, что обеспечивается за счёт установки в отсек компонентов дозаправки (ОКД) восьми топливных баков. Кроме того, существенно расширен состав связей ТГК с бортовыми системами российского сегмента МКС по силовым и командным электрическим цепям и телеметрии. Вместо устаревшего бортового компьютера «Аргон-16» установлена современная цифровая система управления полетом ЦВМ-101, а также новая миниатюризированная система радио-телеметрии МБИТС. Эти модернизации позволили обеспечить более быструю и более эффективную систему управления полетом, уменьшая при этом полную массу бортовой радиоэлектроники на 75 килограммов и число модулей – на 15.

22 апреля 2012 г. в 18:39:33 (MSK) (15:39:33 UTC) – осуществлена стыковка «Прогресс М-15М» с МКС через стыковочный узел на агрегатном отсеке служебного модуля «Пирс».

Процесс сближения проводился в автоматическом режиме под контролем специалистов Центра управления полётами ФГУП ЦНИИмаш и российских членов экипажа МКС.

«Прогресс-М 15М» доставил на станцию грузы, необходимые для поддержания полёта МКС в пилотируемом режиме и реализации программы научно-прикладных исследований на её борту.