La llegada de nuevos tratamientos capaces de actuar sobre algunos de los mecanismos implicados en la enfermedad de Alzheimer está abriendo una nueva etapa en su abordaje. Es el caso de donanemab, un anticuerpo dirigido contra la proteína amiloide que ya se está administrando a pacientes con alzhéimer en fases iniciales en la Clínica Universidad de Navarra. Su objetivo no es curar la enfermedad, pero sí ralentizar modestamente su evolución y preservar durante más tiempo las capacidades cognitivas y funcionales.

El doctor Mario Riverol, especialista en Neurología de la Clínica Universidad de Navarra, conoce de primera mano la incorporación de esta terapia a la práctica asistencial. Desde marzo, su equipo ha tratado a pacientes con donanemab y, aunque todavía es pronto para valorar su eficacia en la práctica clínica, la experiencia inicial está mostrando un perfil de seguridad favorable cuando se acompaña de una selección rigurosa y un seguimiento adecuado.

En esta entrevista explica cómo funciona este tratamiento, quién puede beneficiarse de él y cuáles son sus principales riesgos y limitaciones. También aborda la llegada de lecanemab, la importancia de diagnosticar antes la enfermedad y los retos que plantea hacer accesibles estas nuevas terapias. Porque, como señala el especialista, el verdadero cambio no pasa solo por disponer de nuevos fármacos, sino por aprender a detectar antes el alzhéimer y tratarlo de forma cada vez más precisa.

La Clínica Universidad de Navarra ha comenzado a administrar donanemab, un nuevo tratamiento para la enfermedad de Alzheimer.

Así es. La primera paciente fue tratada en marzo de este año; por lo tanto, llevamos seis meses administrando donanemab a pacientes con enfermedad de Alzheimer en nuestro centro.

¿Cómo actúa exactamente este medicamento?

Donanemab es un anticuerpo dirigido hacia una de las proteínas que se acumula en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer, la proteína amiloide. El anticuerpo, al unirse al amiloide, activa las células encargadas de la limpieza del cerebro, que consiguen eliminar estas proteínas.

Después de estos seis meses, ¿cómo describiría los resultados a día de hoy?

Los ensayos clínicos han demostrado que donanemab reduce de forma muy significativa la carga de amiloide cerebral y que esa reducción se acompaña de una ralentización del deterioro cognitivo y funcional. En los estudios se ha comunicado una reducción del deterioro de aproximadamente un 27 % a un 35 % durante los primeros 18 meses. Lo que podemos decir ya por nuestra experiencia es que el tratamiento es implementable y está mostrando un buen perfil de seguridad cuando se administra en una unidad especializada y con los controles adecuados. Es una cuestión importante, porque trasladar un tratamiento desde los ensayos clínicos a la práctica asistencial plantea siempre retos. Sobre su eficacia en nuestros pacientes, todavía es pronto para pronunciarnos. Necesitamos más tiempo de seguimiento antes de poder valorar ese aspecto con rigor.

Aun así, ¿cómo calificaría hoy la puesta en marcha de esta terapia?

Diría que es un avance muy relevante. Estos fármacos no revierten o paran la enfermedad, pero por primera vez disponemos de tratamientos que no se limitan exclusivamente a tratar los síntomas, sino que actúan sobre un mecanismo biológico de la enfermedad y consiguen modificar modestamente su evolución. El beneficio clínico, considerado individualmente, puede parecer moderado, pero en una enfermedad progresiva y sin tratamiento curativo, ganar tiempo con una mejor conservación de las capacidades cognitivas y funcionales puede tener un valor importante para el paciente y para su familia.

¿Cuál es la principal novedad de donanemab respecto a otros medicamentos anteriores?

La diferencia fundamental es que los tratamientos que utilizábamos tradicionalmente eran fundamentalmente sintomáticos. Podían ayudar a controlar durante un tiempo determinados síntomas, pero no habían demostrado modificar de manera clara el proceso biológico subyacente. Donanemab pertenece a una nueva generación de tratamientos que actúan directamente sobre la enfermedad, en este caso eliminando depósitos de amiloide. Ese cambio de concepto probablemente sea tan importante como el propio beneficio clínico que conseguimos hoy: abre la puerta a una nueva etapa en el tratamiento del alzhéimer.

Un paso importante. De eso, no hay duda. Sin embargo, también debe tener sus puntos débiles o mejorables…

Así es. Necesitamos tratamientos más eficaces, más seguros, más sencillos de administrar y accesibles para un mayor número de pacientes. Actualmente, el tratamiento requiere una selección cuidadosa del paciente, confirmación de la presencia de amiloide cerebral, infusiones intravenosas y seguimiento mediante resonancias magnéticas por el riesgo de determinadas alteraciones radiológicas. El objetivo futuro debería ser detectar la enfermedad todavía antes y disponer de terapias que puedan combinar distintos mecanismos, no únicamente el amiloide.

Uno de los aspectos que más suele preocupar a cualquier paciente son los efectos adversos del medicamento. En este sentido, usted ha comentado que son menos importantes de lo que esperaban. ¿A qué efectos secundarios se refiere?

Principalmente a las denominadas ARIA, alteraciones relacionadas con el amiloide, que podemos observar mediante resonancia magnética y que incluyen fundamentalmente edema cerebral y pequeñas hemorragias. En la mayoría de los casos son asintomáticas, aunque excepcionalmente pueden producir complicaciones importantes, y por eso realizamos un seguimiento radiológico estrecho. Cuando señalamos que estamos observando menos efectos adversos de los esperados, nos referimos a nuestra experiencia inicial, que está siendo favorable, pero todavía tenemos pocos pacientes y poco tiempo de seguimiento, por lo que debemos ser prudentes.

También ha anunciado que en breve comenzarán a administrar otro fármaco, lecanemab. ¿Qué hace este medicamento que no hace donanemab?

Ambos medicamentos pertenecen a la misma familia y tienen un objetivo común: reducir la proteína amiloide del cerebro. Por tanto, no diría que lecanemab hace algo que donanemab no pueda hacer, sino que son dos estrategias diferentes contra una misma diana terapéutica. Existen diferencias en la forma de reconocer el amiloide, en la pauta de administración y en la duración del tratamiento. Donanemab se administra aproximadamente cada cuatro semanas y puede suspenderse una vez conseguida una eliminación suficiente de amiloide, con una duración máxima establecida en Europa de 18 meses. Lecanemab se administra inicialmente cada dos semanas. Disponer de ambas alternativas amplía nuestras herramientas terapéuticas y permite individualizar mejor la decisión para cada paciente.

¿Todos los pacientes de alzhéimer son candidatos a este tratamiento?

No. Y este es un mensaje fundamental. Estos tratamientos no están indicados para todos los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Están dirigidos a pacientes en fases iniciales, es decir, con deterioro cognitivo leve o demencia leve debida a enfermedad de Alzheimer, y hay que demostrar además que existe acumulación cerebral de amiloide. Por tanto, antes del tratamiento es necesario realizar una evaluación neurológica y pruebas específicas para determinar si una persona puede beneficiarse de él y si hacerlo resulta suficientemente seguro.

Para garantizar esa seguridad, se han de tener en cuenta las contraindicaciones. ¿Cuáles son las principales?

Además de encontrarse fuera de la fase de enfermedad para la que está indicado, debemos valorar especialmente aquellas situaciones que puedan incrementar el riesgo de hemorragia cerebral o de ARIA. Por eso, es imprescindible estudiar previamente al paciente mediante resonancia magnética y determinar su genotipo ApoE, una variante genética que puede aumentar el riesgo de ARIAs. Más que una única contraindicación, lo importante es transmitir que la selección debe ser individualizada y rigurosa, valorando conjuntamente el beneficio esperado y los posibles riesgos.

Volviendo a los pacientes “ideales”. El principal requisito es que presenten un diagnóstico de alzhéimer leve. Sin embargo, ahí radica uno de los problemas de esta enfermedad, que no suele detectarse precozmente.

Exactamente. De hecho, creo que la llegada de estos tratamientos nos obliga a cambiar también la manera en la que diagnosticamos el alzhéimer. Ahora sabemos que los nuevos tratamientos funcionan precisamente en las fases iniciales. Por eso, necesitamos identificar antes los primeros síntomas, mejorar los circuitos desde Atención Primaria hasta las unidades especializadas y facilitar el acceso a biomarcadores que permitan confirmar el diagnóstico. Cuanto antes consigamos identificar correctamente la enfermedad, mayor será la oportunidad de intervenir sobre ella.

En cuanto a la accesibilidad al tratamiento. ¿Es un fármaco al alcance de la mayoría de los pacientes?

Evidentemente, todavía no es así. Aunque estos fármacos están aprobados por las autoridades europeas, en nuestro país no están financiados. La Sociedad Española de Neurología (SEN) ha defendido los avances que aportan estos medicamentos para una enfermedad tan prevalente y que en España afecta a 800.000 personas. Debemos buscar alternativas que permitan que más población afectada se pueda beneficiar de estos fármacos innovadores y de otros que puedan llegar en el futuro. Además del coste del medicamento, requieren infraestructura diagnóstica, infusiones hospitalarias, resonancias de seguimiento y equipos con experiencia.

Por último, ¿cuáles serían los retos de esta enfermedad a corto y medio plazo?

Yo señalaría cuatro grandes desafíos. El primero, diagnosticar antes, porque estos tratamientos tienen sentido fundamentalmente en las fases iniciales; el segundo es seguir mejorando la eficacia y seguridad de las terapias modificadoras de la enfermedad; el tercero, será probablemente desarrollar tratamientos combinados. El alzhéimer es una enfermedad biológicamente muy compleja y es poco probable que actuar sobre una única proteína resuelva por completo el problema. En el futuro tendremos que intervenir sobre distintos mecanismos, entre ellos, amiloide, tau, neuroinflamación u otros procesos relacionados con la neurodegeneración; y el cuarto es conseguir que todos estos avances sean sostenibles y accesibles. El verdadero salto no será únicamente disponer de tratamientos nuevos, sino ser capaces de identificar a las personas que pueden beneficiarse de ellos y ofrecérselos de una manera segura, eficiente y equitativa. En definitiva, no estamos ante la cura del Alzheimer, pero sí ante un cambio de etapa: por primera vez empezamos a disponer de herramientas capaces de modificar el curso de la enfermedad.