Защитить мозг от повреждений, связанных с болезнью Альцгеймера, удалось без удаления патологических скоплений белка. В эксперименте на мышах ученые перекрыли путь иммунным клеткам, участвующим в разрушении нервной ткани. Животные лучше справлялись с проверкой памяти, а в отвечающих за нее областях мозга сохранилось примерно на 40% больше ткани, чем в контрольной группе. Почему собственная защитная система может повреждать мозг и как ученые пытаются остановить этот процесс — в материале «Известий».

Исследование провела команда Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Первым автором стал Джошуа Эммерсон, старшими авторами — Джейсон Ульрих и Дэвид Хольцман.

Ученые работали с мышиной моделью тауопатии — заболевания, связанного с патологическим накоплением тау. Она воспроизводит отдельные процессы, характерные для болезни Альцгеймера и родственных нейродегенеративных состояний. Такой эксперимент позволяет проверять механизмы повреждения мозга, хотя не воспроизводит заболевание человека во всей его сложности.

Интерес к Т-лимфоцитам возник у команды задолго до нынешнего эксперимента. Исследователи показали взаимодействие этих клеток с микроглией — собственными иммунными клетками мозга.

В опытах на мышах микроглия выделяла вещества, привлекающие Т-лимфоциты из крови, и способствовала их активации. Те, в свою очередь, выделяли сигналы, усиливавшие воспалительную активность микроглии. Возникала взаимно поддерживающаяся реакция, связанная с повреждением нейронов.

Когда ученые устраняли одно из звеньев этой цепи, выраженность повреждений уменьшалась. Особенно много Т-лимфоцитов обнаруживалось в областях мозга мышей с наиболее выраженной нейродегенерацией. Их также находили рядом со скоплениями тау и поврежденной тканью в образцах мозга людей, умерших с болезнью Альцгеймера. Эти наблюдения поставили перед исследователями следующий вопрос: каким образом иммунные клетки получают сигнал направиться в мозг и можно ли прервать их движение.

Иммунные клетки перемещаются по организму, ориентируясь на химические сигналы. Среди таких сигнальных веществ есть хемокины: они помогают направлять клетки туда, где развивается иммунная реакция.

В новой работе исследователи сосредоточились на хемокине CXCL10. Ранее его повышенный уровень обнаруживали в используемой мышиной модели, а другие научные группы сообщали о повышении этого показателя у людей с болезнью Альцгеймера.

На поверхности активированных Т-лимфоцитов находится рецептор CXCR3, распознающий CXCL10. Условно эту пару можно сравнить с указателем и приемником: один задает направление, другой позволяет клетке следовать сигналу.

Чтобы проверить значение этого механизма, ученые изучили мышей, у которых отсутствовал либо сам сигнальный белок, либо соответствующий рецептор на Т-клетках. В этих условиях проникновение Т-лимфоцитов в ткань мозга не происходило даже после искусственного запуска воспалительной реакции.

Затем команда проверила более близкий к будущему лечению подход — блокирование CXCR3 с помощью антитела. Вместо генетического устранения звена системы исследователи препятствовали его работе препаратом.

Для эксперимента отобрали молодых мышей, у которых уже накапливался патологический тау, но еще не произошло значительной потери нервных клеток. Антитело вводили один раз в пять дней на протяжении трех с половиной месяцев.

К концу исследования количество Т-лимфоцитов в мозге получавших препарат животных было примерно вдвое меньше, чем в группе сравнения. У них обнаружили менее выраженные признаки повреждения нейронов и лучшую сохранность мозговой ткани.

В областях, участвующих в работе памяти, сохранилось примерно на 40% больше ткани. Это сравнение с контрольной группой: показатель не означает, что лечение восстановило 40% уже погибших клеток. Результаты поведенческого теста также оказались лучше. Авторы оценивали распознавание нового предмета — один из способов исследовать память у лабораторных животных. Таким образом, эффект проявился и в состоянии тканей, и в выполнении задания.

При этом количество патологического тау существенно не изменилось. Именно сочетание этих результатов делает работу значимой: в данной модели уменьшить повреждение мозга удалось без заметного сокращения белковых отложений. Из этого не следует, что тау безвреден. Эксперимент показывает, что на тяжесть последствий его накопления можно влиять через связанный с ним иммунный механизм.

Одно из направлений современной терапии болезни Альцгеймера связано с антителами против амилоида. К ним относятся леканемаб и донанемаб, действующие на амилоидные отложения.

По данным Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), донанемаб замедлял ухудшение когнитивных функций и повседневных возможностей у пациентов на ранних симптомных стадиях заболевания. Препарат изучали у людей с подтвержденной амилоидной патологией и легкими когнитивными нарушениями либо легкой деменцией.

Новая работа исследует другую мишень — перемещение Т-лимфоцитов, участвующих в повреждении нервной ткани. Потенциально это направление интересно и для первичных тауопатий, при которых патологический тау накапливается без характерных для болезни Альцгеймера амилоидных бляшек.

Однако сравнивать эффективность этих подходов пока нельзя: у антиамилоидных препаратов есть результаты испытаний на людях, а блокирование CXCR3 в описанной работе проверяли на мышах.

Важнейший вопрос — безопасность длительного воздействия на иммунную систему. Т-лимфоциты выполняют необходимые защитные функции, поэтому будущая терапия должна уменьшать патологическую реакцию без неприемлемых последствий для организма.

Предстоит выяснить и то, на каком этапе вмешательство может помочь. В эксперименте лечение начинали после появления тау-отложений, но до значительной потери нейронов. Работа не показывает, можно ли таким способом восстановить уже разрушенную нервную ткань или добиться сопоставимого эффекта при далеко зашедшем заболевании.

Хольцман допускает, что отправной точкой для дальнейших исследований могут стать некоторые препараты, воздействующие на Т-клетки и применяемые при рассеянном склерозе и других аутоиммунных заболеваниях. Однако их возможная польза при тауопатиях требует отдельной проверки.

Главное достижение эксперимента — подтверждение того, что в мышиной модели можно вмешаться в конкретный иммунный механизм и сохранить больше нервной ткани, даже когда патологический белок остается. Теперь ученым предстоит установить, насколько этот механизм значим для заболевания у человека и можно ли безопасно использовать его для лечения.