Предрасположенность к аллергии на арахис может быть связана с нарушениями защитных функций кишечника, возникающими еще до контакта с аллергеном. У восприимчивых к аллергии мышей исследователи обнаружили отсутствие антимикробного фермента лизоцима-1 и изменения клеток кишечного эпителия. У детей с уже диагностированной аллергией также выявили снижение показателя, связанного с лизоцимом. Как кишечный барьер связан с иммунной реакцией, что показали опыты и почему открытие пока не стало новым способом профилактики — в материале «Известий».

Для большинства людей арахисовая паста — обычный продукт. Для семьи ребенка с аллергией даже случайное попадание арахиса в еду может стать причиной опасной реакции. По оценке, приведенной в сообщении университета, аллергия на арахис есть примерно у 2% детей в США.

Почему один ребенок переносит продукт без проблем, а другой реагирует на него, остается важным вопросом для исследователей. Новая работа предлагает искать часть ответа в состоянии кишечника: его клетки могут влиять на восприимчивость к аллергии еще до того, как животное впервые получит аллерген.

При этом предрасположенность, формирование чувствительности к аллергену и сама аллергическая реакция — разные этапы. Обнаружить особенности организма до воздействия арахиса не означает доказать, что аллергия уже существует без контакта с его белками.

Работу провела команда Кейтлин Клаф совместно с лабораториями Шехзада Шейха и Эрин Стейнбах. Ученые сравнили кишечный эпителий двух линий мышей, различающихся по восприимчивости к аллергии на арахис, а затем изучили образцы ткани детей.

«Больше всего меня поразило то, что изменения клеток Панета присутствовали у мышей, которые никогда не контактировали с арахисом. Это говорит о том, что кишечник уже находился в измененном состоянии до воздействия аллергена», — рассказала Клаф.

Исследователи использовали секвенирование РНК отдельных клеток. Метод позволяет определить, какие гены активны в каждой изучаемой клетке, и сравнить клеточные популяции между группами.

Для этого ученые выделили тысячи клеток эпителия тонкой кишки мышей. Одни животные относились к линии CC027, восприимчивой к аллергии на арахис, другие — к более устойчивой линии C3H/HeJ.

В результате команда описала 13 клеточных популяций. Среди них были всасывающие клетки — энтероциты, стволовые клетки, клетки, вырабатывающие слизь, и клетки, участвующие в передаче гормональных и иммунных сигналов.

Такой анализ показал, что различия затрагивали сразу несколько компонентов эпителия. Особенно заметным оказался дефект клеток Панета — специализированных клеток, участвующих в антимикробной защите кишечника.

Исследование этих клеток помогло связать несколько уровней наблюдений: генетическую особенность мышей, недостаток защитного белка, изменения микробного сообщества и перестройку кишечного эпителия.

Клетки Панета находятся в глубине кишечных крипт — небольших углублений слизистой оболочки. Они выделяют антимикробные вещества, которые помогают регулировать местное микробное сообщество и поддерживать защитные функции кишечника.

У восприимчивых мышей эти клетки не вырабатывали лизоцим-1, или Lyz1. Согласно сообщению исследователей, причина оказалась генетической: участок генома, включающий десятую хромосому, животные унаследовали от линии CAST/EiJ, у которой отсутствует соответствующий ген.

Это конкретная особенность экспериментальной модели. Она не означает, что у всех людей с аллергией на арахис тоже отсутствует ген лизоцима. У детей команда обнаружила другой показатель — уменьшение числа кишечных крипт, в которых выявлялся лизоцим.

Значение находки связано с функцией этого фермента. Кишечный барьер зависит не только от физической целостности эпителия. В его работе участвуют слизь, антимикробные вещества и взаимодействие клеток с микроорганизмами.

Недостаток одного из таких компонентов может менять условия, в которых существуют кишечные бактерии. Исследователи предполагают, что это, в свою очередь, влияет на иммунные сигналы и состояние других клеток слизистой.

«Наше исследование позволяет рассматривать кишечный эпителий как возможный первичный фактор восприимчивости к аллергии, а не как пассивного участника», — отметила Эрин Стейнбах.

Отсутствием лизоцима различия не ограничивались. В кишечнике восприимчивых животных уменьшилась популяция всасывающих клеток, отвечающих на интерфероновые сигналы. По интерпретации авторов, это может указывать на изменения программ противовирусной защиты и иммунного контроля.

Одновременно увеличилось количество бокаловидных клеток, формирующих слизистый слой. Число энтероэндокринных клеток, участвующих в передаче сигналов, в том числе связанных с проницаемостью кишечника, уменьшилось.

Больше стало и так называемых пучковых клеток — tuft cells, участвующих в запуске иммунных реакций второго типа. Они также активнее экспрессировали некоторые рецепторы, связанные с аллергическими сигналами, включая IL-4Rα.

Под электронным микроскопом клетки Панета выглядели измененными. Исследователи обнаружили расширение эндоплазматического ретикулума и необычную форму секреторных гранул. Авторы рассматривают эти признаки как свидетельства клеточного стресса и нарушений выделения веществ.

Важно, что увеличение количества клеток, производящих слизь, само по себе не доказывает улучшения защиты. В этой работе его наблюдали вместе с другими изменениями эпителия. Поэтому оценивать барьер только по одному показателю было бы недостаточно.

В совокупности результаты показывают, что восприимчивые животные отличались от устойчивых еще до введения арахиса. Но остается выяснить, какие изменения непосредственно повышают риск аллергии, а какие сопровождают общую перестройку кишечника.

Чтобы проверить, имеет ли наблюдение отношение к человеку, команда изучила биопсии тонкой кишки детей с аллергией на арахис и сравнила их с образцами пациентов без такой аллергии. У детей с аллергией оказалось меньше крипт, положительных по маркеру LYZ. Это означает, что в меньшем числе исследованных структур выявлялся лизоцим. Результат поддерживает предположение о связи работы клеток Панета с пищевой аллергией.

Но человеческая часть исследования не повторяет мышиный эксперимент полностью. У животных особенности эпителия наблюдали до воздействия арахиса. У детей образцы получили при уже существующей аллергии.

Поэтому пока нельзя установить, возникло ли снижение показателя лизоцима до заболевания или стало частью изменений, развившихся позднее. Не доказано и то, что этот показатель позволяет заранее определить, у какого ребенка появится аллергия.

Для такого вывода необходимо наблюдать детей до развития заболевания, учитывать другие факторы риска и проверять, насколько надежно показатель предсказывает результат. Авторы планируют расширить исследование с участием педиатрических пациентов.

Практическая ценность новой работы пока связана с направлением будущих исследований. Она предлагает изучать не только реакцию иммунной системы на арахис, но и состояние ткани, через которую пищевые вещества взаимодействуют с организмом.

Если связь подтвердится, исследователи смогут проверять, помогает ли восстановление работы клеток Панета изменить микробиоту и укрепить барьер. Отдельно потребуется выяснить, влияет ли это на развитие аллергии или тяжесть реакций. Для семей эти вопросы имеют прямое значение: жизнь с аллергией требует учитывать состав продуктов и возможность случайного попадания аллергена.

«У моего сына угрожающая жизни аллергия на арахис, и для нашей семьи, как и для большинства семей, живущих с такой аллергией, каждый прием пищи требует расчета», — рассказал профессор медицины и генетики Шехзад Шейх.

Однако новая гипотеза пока не меняет порядок действий при аллергической реакции. По данным FDA, проявления могут включать крапивницу, отек губ или языка, рвоту, кашель и затруднение дыхания. Анафилаксия способна сопровождаться опасным падением давления и нарушением дыхания.

При подозрении на анафилаксию необходимы экстренная помощь и своевременное применение адреналина в соответствии с медицинским планом пациента. Ожидание результатов исследований микробиоты или самостоятельный прием добавок не заменяют этих мер.